L'origine di Sesto è ricondotta all'epoca pre-romana, come ci confermano i numerosi reperti archeologici rinvenuti nel territorio.

La romanità di Sesto è ribadita dal suo stesso toponimo: Sesto era infatti una statio, ossia un posto militare collocato al sesto miliario della strada che collegava Concordia con il Norico.
Conobbe un significativo sviluppo con la dominazione longobarda, ma fu poi piegata dalle scorrerie degli Ungheri.
Nel Medioevo visse un periodo di grande splendore con l'annessione dell'Abbazia e dei suoi territori al dominio feudale del Patriarcato di Aquileia fino a quando Venezia invase militarmente il Friuli nel 1418.

Con il trattato di Campoformido, nel 1797, si pose fine alla vita della Repubblica Veneta e nell'Ottocento il territorio di Sesto si intrecciò con le vicende del Regno Lombardo-Veneto fino all'annessione al Regno d'Italia.
L'attuale denominazione di Sesto al Reghena risale appunto al 1867, quando il Friuli venne annesso all'Italia e fa riferimento al fiume Reghena che attraversa il paese.